benzodiazepines

Benzodiazepinen zijn polycyclische organische verbindingen gebaseerd op een bicyclisch basislichaam, waarbij een benzeen – een diazepine is aangesloten, en behoren tot de psychotrope stoffen .

Sommige leden van de groep in de medische toepassing als anxiolytische , centraal spierverslapper , sedatieve en hypnotische (slaapmiddelen) werkende middelen , zogenaamde kalmeringsmiddel . [1] Bepaalde benzodiazepinen ook vertonen anticonvulsieve eigenschappen en worden gebruikt als anti-epileptica . Alle benzodiazepinen binden aan GABA-receptoren , de belangrijkste remmende receptoren in het centrale zenuwstelsel . Benzodiazepines hebben een hoog potentieel voor afhankelijkheid .

Geschiedenis

De eerste verbinding uit deze groep, die werd gebruikt, was chloordiazepoxide . [1] Het werd gemaakt door Leo Sternbach voor het farmaceutische bedrijf Hoffmann-La Roche ontwikkelt en 1960 onder de handelsnaam Librium gelanceerd. In het verdere verloop van het onderzoek zijn vooral verbindingen met lactam geïntroduceerd (R 2 = O ). Zo ook, ook door Leo Sternbach, ontwikkeld diazepam , in 1963 onder de handelsnaam valium is op de markt Hoffmann-La Roche gebracht. 1977 Diazepam stond op de lijst van essentiële geneesmiddelen van de World Health Organization toegevoegd. In Duitsland was Diazepam in 2005 de meest voorgeschreven benzodiazepine. [2]

Chemie en structuur

Benzodiazepine skelet Thienodiazepin skelet
Structurele verschillen van benzodiazepines
R 1 R 2 R 7 R 2 ‘ naam
B O NO 2 cl clonazepam
B O cl cl delorazepam
CH 3 O cl B diazepam
B O br cl Phenazepam
C 2 H 4 N (C 2 H 5 ) 2 O cl F flurazepam
CH 3 B cl B medazepam
B O NO 2 B Nitrazepam
C 4 H 7 O cl B Prazepam
CH 3 O cl cl diclazepam
B O cl B nordazepam

Alle benzodiazepinen bevatten gelijknamige een stelsel van twee onderling verbonden ringvormige structuren: benzeen en diazepine hier gefuseerd met een bicyclisch ringsysteem. Ondertussen grotere zeven-ledige onverzadigde ring met twee stikstofatomen bevat , en is dus een van de heterocyclische verbindingen . Volgens de Hantzsch Widman nomenclatuur van heterocyclische systemen zoals een ring wordt genoemd diazepine. [3] Bij benzodiazepinen is een benzeenring de diazepine ring gefuseerd .

Wanneer drugs zitten meestal benzo-1,4-diazepines gebruikt (zie de bovenstaande structuurformule, in plaats van de toevoeging aan de 5-positie van de 2 ‘een zes-ledige ring zoals benzeen fenyl eventueel een halogeenatoom als substituent ), cyclohexeen of pyridine wear , [4] Deze derde ring met clobazam , vertegenwoordigers gebruikten de benzo-1,5-diazepines, in 5-positie gebonden aan zijn N-atoom. [1]

Benzodiazepines hebben een vergelijkbare structuur thienodiazepine als heteroringen die een diazepine ring bevatten; [5] Hierbij komt echter, in hun geval, een thiofeen ring [6] in plaats van een benzeenring gecondenseerd.

Farmacologie

Mechanisme van Actie

Schematische weergave van de GABA A -receptor in bovenaanzicht. De vijf subeenheden – in het onderhavige voorbeeld van α 1 β 2 γ 2 bestaat – eveneens aangebracht om een as en heeft in het midden een porie, de buis lumen , op. De bindingsplaats voor benzodiazepines ligt tussen de alfa- en gamma-subeenheid. [7]

Benzodiazepines werken als allosterische liganden op GABA A -receptor , zij complex met benzodiazepine (BZD) – bindingsplaats van de ionotrope receptor. Deze binding verandert de receptor vorm en dus leidt tot een modulatie van de activering van de receptor. Op klassieke benzodiazepinen positieve modulatie verhoogt de affiniteit van de remmende neurotransmitter GABA op haar orthostere bindingsplaats. Dit verhoogt de open waarschijnlijkheid van het chloride kanaal en de instroom van chloride- ionen in de zenuwcel verbeterd, hetgeen op zijn beurt tot verminderde prikkelbaarheid van de neuronale membraan (via hyperpolarisatie en korte EPSPS ). [1]

Klassieke benzodiazepinen binden aan GABA A -receptoren met de alfa subeenheden ai 1 , a 2 , a 3 en a- 5 , geen affiniteit zij aan a 4 en a 6 .

Benzodiazepines verschillen in het effect van barbituraten . [8] Voor de volgende mechanismen die verantwoordelijk zijn:

  • Benzodiazepines werken alleen samen met GABA en zijn niet alleen in staat om GABA A aan de receptor te openen. Ze zijn correct aangeduid als positief, negatief of in zeldzame gevallen, als een stille / neutrale allosterische modulators. De termen agonist , antagonist en inverse agonist tijdens het duiken in de literatuur als een aanwijzing van deze middelen, maar zijn misleidend en te voorkomen dat voor pure modulators. [4]
  • Benzodiazepines werken bij synapsen die kleine GABA, meer dan die veel GABA bevatten bevatten.
  • Zwakke zender reacties worden intensievere zo sterk zenders reacties. Men spreekt van een activiteit-afhankelijke effect (Engl. Gebruik afhankelijkheid). Dit effect zou ook verantwoordelijk voor een relatief specifieke werking van benzodiazepinen (anxiolytische, anticonvulsieve, spierverslappende centraal, sedatieve / hypnotische, zijn amnestische s. U.), ondanks de alomtegenwoordige verdeling van GABA-receptoren in de hersenen en het ruggenmerg.

Zelfs hoge doses van benzodiazepinen verhoging van de maximale effect (die in principe alleen kan worden bereikt door GABA). Stel alleen de GABA dosering verlaagd, wat leidt tot een maximaal effect. Farmacologisch woorden die ze leiden tot een verschuiving naar links in de dosis-respons relatie .

Effecten

waarnemend benzodiazepines

  • anxiolytische (anxiolytische)
  • anti-epilepticum (anti-krampachtige)
  • spierverslapper (spierverslapper)
  • kalmerend middel (kalmerend)
  • hypnotische (slaapverwekkende)
  • amnesic (geheugen voor de periode van de duur van de actie ontbreekt)
  • lichtjes mood-verbeteren (maar kan een depressieve stoornis kan worden versterkt)
  • gedeeltelijk euforische (naargelang de dosering en interval). [9]

De psychiatrische toepassing bij de behandeling van angst – en rusteloosheid, als rescue medicatie voor epileptische aanvallen en dat inslapen en slaapmiddelen . Bovendien worden ze gebruikt als premedicatie voorgeschreven voor de operatie zodat de patiënt is ontspannen en zonder angst. [10]

Terwijl bij dierproeven na één week van continue toediening van hoge doses een onthoudingssyndroom kan worden geactiveerd, dit kan in humane therapeutische doses waarschijnlijk pas na ten minste 8 weken blootstellingsduur. [11] In het algemeen wordt aanbevolen dat een dosis van 4 weken [12] niet te overschrijden om het risico van afhankelijkheid ontwikkeling te minimaliseren. Samengevat, de indicatie voor voorschrijven van benzodiazepines moet dus worden gesteld kritisch en de applicatie zo kort mogelijk zijn en de dosis zo laag mogelijk worden gehouden. In een langdurige behandeling het risico tegen de therapeutische voordelen zorgvuldig moeten worden afgewogen. De meeste benzodiazepinen algemeen niet goedgekeurd voor onderhoudsbehandeling. Uitzonderingen zijn de anti-epileptisch werkende benzodiazepines, die moet niet zelden een leven worden gehouden met de juiste indicaties.

Benzodiazepinpräparate zijn dosisafhankelijk en variëren sterk afhankelijk van de stof de ademhaling kunnen onderdrukken , d. H., ze verzwakken het ademhalingscentrum . Levensbedreigende intoxicatie zijn zeldzaam in ons eigen BZD nemen, echter, het risico toeneemt met gelijktijdige alcoholgebruik of door gelijktijdige toediening van andere CZS-actieve geneesmiddelen, hier vooral voor de te noemen opioïden , omdat deze van invloed zijn zelfs sterke ademhalingsdepressie. Bovendien, het sedatieve effect onderling versterkt gelijktijdig gebruik van opioïden en benzodiazepinen. Tussen benzodiazepines en alcohol, is er ook een zogenaamde cross-tolerantie . Benzodiazepines invloed op de responstijd. Ten minste gedurende de eerste paar dagen van het nemen van medicijnen benzodiazepinhaltigen is ongeschikt om te rijden . In de loop van de therapie voortgezet, zal de behandelend arts per geval beslissen of het besturen van een motorvoertuig of het bedienen van gevaarlijke machines mogelijk is. [13]

Benzodiazepines zijn wereldwijd bekend als de geneesmiddelen met de hoogste misbruik tarief. [14]

Er is duidelijk bewijs van de risico’s van de menselijke foetus in verband met benzodiazepine toediening tijdens de zwangerschap. In dierstudies, was er ook bewijs van gedragsproblemen van het nageslacht, wanneer de dammen tijdens de zwangerschap benzodiazepinen werden toegediend. [15]

Zie ook : benzodiazepine afhankelijkheid

Contra

Contra het gebruik van benzodiazepinen: [16]

  • myasthenia gravis
  • Ataxie , nauwehoekglaucoom
  • Bekend alcohol, drugs of medicijnen – zelfs in de prehistorie
  • Allergie tegen benzodiazepines
  • Slaap Apneu Syndroom

Afzonderlijke stoffen

werkzame stof soort actie chemische naam Plasma halfwaardetijd
(metabolieten-HL)
Equivalente dosering tot 10 mg diazepam [17] Jaar van de
lancering
Alprazolam Kalmeringsmiddelen, anti-angst-agent 8-chloor-1-methyl-6-fenyl-4 H – [1,2,4] triazolo [4,3- a ] [1,4] benzodiazepine 12-15 h 0,5-1 mg 1984
Bromazepam Kalmeringsmiddelen, anti-angst-agent 7-broom-2,3-dihydro-5- (2-pyridyl) – 1 H -1,4-benzodiazepine-2-on 15-28 h 6 mg 1977
chloordiazepoxide kalmeringsmiddel 7-chloor-2-methylamino-5-fenyl-3 H -1,4-benzodiazepine-4-oxide 5-30 h (48-96 h) 20-25 mg 1960
clobazam Kalmeringsmiddelen, anti-angst middel, anti-epileptische 7-chloor-1-methyl-5-fenyl-1 H -1,5-benzodiazepine-2,4 (3 H , 5 H -dion) 18 h (36-80-120 h) 20 mg
clonazepam anti-epileptische 5- (2-chloorfenyl) -2,3-dihydro-7-nitro-1 H -1,4-benzodiazepine-2-on 30-40 h 0,5-2 mg
Clonazolam anti-epileptische 6- (2-chloorfenyl) -1-methyl-8-nitro-4H-s-triazolo (4,3-a) – (1,4) benzodiazepine 16 uur 0,5 mg
clorazepaat kalmeringsmiddel 7-chloor-2,3-dihydro-2,2-dihydroxy-5-fenyl-1 H -1,4-benzodiazepine-3-carbonzuur 2 h [ca. 30-90 uur voor de actieve metaboliet nordazepam (N-desmethyldiazepam)] [18] 20 mg
clotiazepam Anxiolytische, myotonolytic (spierverslapper) 2- (2-chloorfenyl) -9-ethyl-6-methyl-8-thia-3,6-diazabicyclo [5.3.0] deca-2,9,11-trieen-5-on 4 h 5 mg
delorazepam anxiolytische premedicatie 7-chloor-5- (2-chloorfenyl) -1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2 (2 H ) -on 80-115 h 1 mg
diazepam Kalmeringsmiddelen, anti-epileptische, anxiolytische 7-chloor-2,3-dihydro-1-methyl-5-fenyl-1 H -1,4-benzodiazepine-2-on 24-48 h [ca. 30-90 uur voor de actieve metaboliet nordazepam (N-desmethyldiazepam)] [18] 10 mg 1963
diclazepam Kalmeringsmiddelen, anti-angst middel, spierverslappende 7-chloor-1-methyl-5-fenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-on 42 h [19] 1 mg
flubromazepam Hypnotische, anxiolytische, kalmeringsmiddelen, spierverslapper, anti-epileptische 7-broom-5- (2-fluorfenyl) -1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-on 106 h [20] 4 mg
Flubromazolam 8-broom-6- (2-fluorfenyl) -1-methyl-4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine 20 h [20] 0,25 mg
flunitrazepam hypnotisch 5- (2-fluorfenyl) -2,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-1 H -1,4-benzodiazepine-2-on 16-35 h 0,5-1 mg 1975
Flunitrazolam 6- (2-fluorfenyl) -1-methyl-8-nitro-4H-benzo [f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine 0,5 mg
flurazepam hypnotisch 7-chloor-1- (2-diethylaminoethyl) -5- (2-fluorfenyl) -2,3-dihydro-1 H -1,4-benzodiazepine-2-on 1,5 h [ca. 30-90 uur voor de actieve metaboliet nordazepam (N-desmethyldiazepam)] [18] 15-30 mg
loprazolam kalmeringsmiddel 6- (2-chloorfenyl) -2,4-dihydro-2 – [(4-methyl-1-piperazinyl) methyleen] -8-nitro-1 H -imidazo [1,2- a ] [1,4] benzodiazepine -1-on 8-9 h 1-1,5 mg
lorazepam Tranquilizer, hypnotische, anti-epileptische ( RS ) -7-chloor-5- (2-chloorfenyl) -2,3-dihydro-3-hydroxy-1 H -1,4-benzodiazepine-2-on 12,9-16,2 h 1-2 mg 1963
Lormetazepam hypnotisch ( RS ) -7-chloor-5- (2-chloorfenyl) -2,3-dihydro-3-hydroxy-1-methyl-1 H -1,4-benzodiazepine-2-on 10-14 h 1 mg
Meclonazepam (3S) -5- (2-chloorfenyl) -3-methyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2-on 1 mg
medazepam kalmeringsmiddel 7-chloor-2,3-dihydro-1-methyl-5-fenyl-1 H -1,4-benzodiazepine 2-5 h [ca. 30-90 uur voor de actieve metaboliet nordazepam (N-desmethyldiazepam)] [21] 20 mg
midazolam Kurzhypnotikum 8-chloor-6- (2-fluorfenyl) -1-methyl-4 H -imidazo [1,5- a ] [1,4] benzodiazepine 1,5-2,5 h 7,5 mg oraal (1 mg i. V.) 1985
Nifoxipam 5- (2-fluorfenyl) -3-hydroxy-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2-on
nimetazepam hypnotisch 2,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-1-methyl-1 H -1,4-benzodiazepine-2-on 18-30 h 5 mg
Nitrazepam Hypnotische, anti-epileptische 2,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-1 H -1,4-benzodiazepine-2-on 18-30 h 5 mg 1965
nordazepam kalmeringsmiddel 7-chloor-2,3-dihydro-5-fenyl-1 H -1,4-benzodiazepine-2-on 50-90 h (8 h) 20 mg
oxazepam kalmeringsmiddel ( RS ) -7-chloor-2,3-dihydro-3-hydroxy-5-fenyl-1 H -1,4-benzodiazepine-2-on 5-15 h 20-40 mg 1965
Phenazepam kalmeringsmiddel 7-broom-5- (2-chloorfenyl) -1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-on (60 h) 1 mg
Prazepam kalmeringsmiddel 7-chloor-1- (cyclopropylmethyl) -2,3-dihydro-5-fenyl-1 H -1,4-benzodiazepine-2-on 1,5 h [ca. 30-90 uur voor de actieve metaboliet nordazepam (N-desmethyldiazepam)] [21] 20 mg
Pyrazolam anxiolytische 8-broom-1-methyl-6- (pyridin-2-yl) -4H- [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine 16-18 h 1 mg
temazepam hypnotisch ( RS ) -7-chloor-3-hydroxy-1-methyl-5-fenyl-1 H -1,4-benzodiazepine-2 (3 H ) -on 5-13 h 20 mg 1969
Tetrazepam Myotonolytic (spierverslapper) 7-chloor-5- (1-cyclohexenyl) -1-methyl-1 H -1,4-benzodiazepine-2 (3 H ) -on 18 h 20 mg
triazolam hypnotisch 8-chloor-6- (2-chloorfenyl) -1-methyl-4 H -1,2,4-triazolo [4,3- a ] [1,4] benzodiazepine 1,4-4,6 h 0,5 mg 1982

Een niet-psychoactieve benzodiazepine is Sograzepid bedoeld voor de behandeling van tumoren gebruikt. Tifluadom wordt niet meer gebruikt vanwege de bijwerkingen.

Analyse

Gebaseerd op de toxicologische eigenschappen van benzodiazepinen is grote belangstelling voor de rechtszeker kwalitatieve en kwantitatieve bepalingen in verschillende materialen onderzoek. [22] [23] [24] Zoals analysemethoden algemeen toereikend om bereiding van het monster , de koppeling tussen de gas- chromatografie , HPLC en massaspectrometrie gebruikt. [25] [26]

Antidote

Flumazenil , een reversibele competitieve antagonist , verhoogt na intraveneuze toediening tijdelijk effect van benzodiazepines op (HWZ ongeveer 45 min). In de loop van de behandeling van acute overdosering is het belangrijk om aandacht te besteden aan de mogelijke noodzaak van verdere toediening van extra flumazenil doses, omdat de halfwaardetijd van ongeveer 45 minuten is veel korter dan die van de meeste benzodiazepinen (HWZ ongeveer 60 minuten tot 120 uur).

Juridisch

De juridische situatie van de individuele benzodiazepinen is de specifieke benzodiazepine en van de respectieve wetgeving van het land hangt. In 1984 waren 33 Benzodiazepines een Schedule IV drug door het Verdrag van de Verenigde Naties inzake psychotrope stoffen geclassificeerd. Midazolam (1990) en brotizolam (1995) werden later toegevoegd. Flunitrazepam in 1995 in de bijlage III gehergroepeerd. [27] Phenazepam (ook Fenazepam) wordt gebruikt buiten de Europese Unie en is niet in het VN-verdrag. [27]

Duitsland

Op enkele uitzonderingen na, worden Benzodiazepines therapeutisch gebruikt worden gereguleerd drugswetgeving. [28] Echter, met uitzondering van flunitrazepam , [29] benzodiazepinhaltige geneesmiddelen tot een bepaald maximumbedrag vrijgesteld van de regelgeving van de verdovende middelen voorschrijven van Verordening ( “vrijgestelde bereidingen”) en kan worden voorgeschreven op een standaard recept. Wetgevers hebben dit maximumbedragen per afgescheiden vorm (tablet, zetpil ingesteld volume ampul-eenheid in druppels) en / of de maximale hoeveelheden per verpakking. Deze niveaus zijn voor elke stof afzonderlijk instellen (z. B. 10 mg per tablet van verdeelde eenheid voor diazepam) en komen voort uit de bijlage III aan de Narcotics Act. Bedragen in aanvulling vereisen een verdovende middelen voorschrijven .

De benzodiazepines Clonazolam , Pyrazolam , Flubromazolam , Nifoxipam , Flunitrazolam , 3-Hydroxyphenazepam , Cloniprazepam en Meclonazepam zijn momenteel geregeld in Duitsland niet de Narcotics Act . In juli 2014 het vonnis van Justitie die geen verdovende middelen ingedeeld, voor bedwelmende gebruikte stoffen en preparaten die niet als geneesmiddelen moeten worden beschouwd, [30] productie en marketing voor dit doel niet kon dus na de Geneesmiddelenwet verboden.

Noord-Amerika

In de VS Benzodiazepines zijn het voorschrijven en als Schedule IV drugs na de federale Controlled Substances Act ingedeeld. De benzodiazepines meest gebruikte in de VS en Canada zijn alprazolam en diazepam , gevolgd door clonazepam en lorazepam . [31] Op ongeveer 1,25 miljoen gevallen waarin personen in 2011 kwam in een meldkamer in de Verenigde Staten als gevolg van drugsgebruik, waren betrokken bij ongeveer 358.000 gevallen benzodiazepines, voornamelijk alprazolam (123.750), clonazepam (61.000), lorazepam (43.000 ) en diazepam (24.000). [32]

Singapore

In Singapore nimetazepam als klasse C gecontroleerde drug geclassificeerd. [33]

Hong Kong

In Hong Kong benzodiazepines van heroïneverslaafden worden gebruikt om een ontwenningsverschijnselen te verminderen. [34]

Voorschrijfgedrag in Duitsland

De verordening van benzodiazepines in Duitsland daalde van 228 miljoen bepaalde dagelijkse therapie doses (DDD) in 1995-68000000 DDD in 2004 terug. [35]

Echter, het aantal regels verhoogd private recepten, volgens de Duitse Vereniging voor Psychiatrie, psychotherapie en Neurologie (DGPPN):

“De regeling van benzodiazepines ten koste van de wettelijke ziekteverzekering (GKV) ging van 11 miljoen (in 1993) naar 2,5 miljoen pakketten (2004), terwijl volgens de geschiedenis doseren apotheken kopen alleen van 12,7 miljoen naar 5,6 miljoen pakketten af. Z-drugs (zaleplon, zopiclon, zolpidem) namen deel aan de SHI 2,1 miljoen (1993) naar 3,8 miljoen pakketten (2004), de afgifte van apotheken op basis van de geschiedenis te kopen, maar nog veel meer uitgesproken 2,2 miljoen 7,4 miljoen pakketten. Deze interpretatie van de auteurs Hoffmann, Glaeske Scharffetter [36] waarschijnlijk van toepassing als meer regelgeving op prive-recept. De database maakt het niet de verzekering status van (GKV / PKV) van de patiënten te bepalen. Echter, het lijkt aannemelijk dat het toenemende aantal regels van Benzodiazepinhypnotika op prive-recept en wettelijke ziekteverzekering van toepassing is. Uiteindelijk, op basis van de aanbevelingen van AkdÄ de veronderstelling dat de regulering van Benzodiazepinhypnotika op de particuliere recept bij de gezondheid van de patiënten een indicatie van een verkeerd gebruik van deze stof groep, die minder transparant en begrijpelijk is als zodanig een verordening wijze moeten worden gemaakt. ”

– Duitse Vereniging voor Psychiatrie, psychotherapie en Neurologie (DGPPN) : Advies over de “aanbevelingen van de Drug Commissie van de Duitse Medical Association voor het voorschrijven van slaapmiddelen benzodiazepinhaltigen” van 11 september 2008 [37]

Andere

Voor de detectie van natuurlijk voorkomende benzodiazepinen in biologische materialen, zoals. Voedsel, planten, menselijk hersenweefsel monsters van voor 1960 u. A., is een uitgebreid onderzoek middels GC / MS koppeling en radio receptor assays voor. [38]

Literatuur

  • Harald Schütz : Benzodiazepines A Handbook. Springer-Verlag, Berlijn / Heidelberg / New York 1982, ISBN 3-540-11270-7 .
  • Harald Schütz: Benzodiazepines II A Handbook. Springer-Verlag, Berlijn / Heidelberg / New York, 1989, ISBN 3-540-50249-1 .

Referenties

  1. te springen:a b c d Science Online encyclopedieën: toegang tot benzodiazepinen in het lexicon of Neurology. geraadpleegd op 28 mei 2009.
  2. Jumping Up↑ ePsy.de psychofarmaca in de praktijk van 2005.
  3. Jumping Up↑ D. Light hoek: De systematische nomenclatuur van de organische chemie. 4e editie. Springer Verlag, Berlijn, 1998, ISBN 3-540-63221-2 .
  4. springen om:a b American Psychiatric Association : Task Force on Benzodiazepine Dependency: Benzodiazepine afhankelijkheid, toxiciteit, en misbruik te voorkomen: een taskforce verslag van de American Psychiatric Association. American Psychiatric Pub, 1990, ISBN 0-89042-228-1 .
  5. Jumping Up↑ Otto Albrecht Neumüller (red.): Römpp Chemie Lexikon. 8ste editie. Frank’sche uitgeverij, Stuttgart 1983, ISBN 3-440-04513-7 , S. 930
  6. Jumping Up↑ Otto Albrecht Neumüller (red.): Römpp Chemie Lexikon. 8ste editie. Frank’sche uitgeverij, Stuttgart, 1983, ISBN 3-440-04513-7 , S. 4234
  7. Jumping Up↑ E. Sigel, BP Lüscher: Een kijkje op de hoge affiniteit benzodiazepine bindingsplaats op GABAA-receptoren . In: Curr Top Med Chem . Volume 11, no. 2, 2011, pp 241-246, PMID 21.189.125 .
  8. Jumping Up↑ Hans Walter Striebel: Anesthesie: Principles and Practice. Schattauer Verlag, 2003 ISBN 3-7945-1985-X , pp 36-37.
  9. Jumping Up↑ Claus-Jürgen Estler, Harald Schmidt: Farmacologie en Toxicologie. 6e editie. Schattauer Verlag, 2007 ISBN 978-3-7945-2295-8 , pp 201-206.
  10. Jumping Up↑ Reinhard Larsen: anesthesie. 8ste editie. Elsevier, Urban & Fischer Verlag, 2006, ISBN 3-437-22501-4 , S. 442
  11. Jumping Up↑ AWMF online: drugsverslaving ( Memento van 26 maart 2007 op Internet Archive )
  12. Jumping Up↑ Christopher L Sola en Co-Authors: kalmerend middel, Hypnotic, anxiolytische Gebruik Disorders; Medscape 2010
  13. Jumping Up↑ R. Brown, F. von Bruchhausen, Hermann Hager, Hubert sneeuwman, Gisela Wurm: Manual van de apotheek praktijk Hager’s. Volume 1: goederen en diensten. 5e editie. 1995. ISBN 3-540-58958-9 , pp 474-477.
  14. Jumping Up↑ The Ashton Manual: Benzodiazepines: hoe ze werken en hoe zich terug te trekken. teruggevonden op 5 juni 2013.
  15. Jumping Up↑ informatie over het voorschrijven van geneesmiddelen Compendium van Zwitserland voor Dormicum® ampullen. Voorafgaande informatie: November 2009.
  16. Jumping Up↑ Otto Benkert, Hanns Hippius: compendium van de psychiatrische farmacotherapie. ISBN 978-3-540-78470-8 , S. 335
  17. Jumping Up↑ Frank Schneider, Sabrina Weber (red.): Clinic Manual – Psychiatrie, Psychosomatics en Psychotherapie. Springer, Heidelberg, 2008 ISBN 978-3-540-78466-1 , S. 209
  18. springen om:a b c (red.) W. Forth, D. HENSCHLER, W. Rummel, K. Starke: Algemene en specifieke farmacologie en toxicologie. 6e editie. BI Wetenschap Verlag, 1992, ISBN 3-411-15026-2 , pp 292-293.
  19. Jumping Up↑ Bjoern Moosmann, Philippe Bisel, Volker Auwärter: karakterisering van de ontwerper benzodiazepine diclazepam en Spitzenspannung op het metabolisme en de farmacokinetiek. In: Drug Testing and Analysis. 2014. doi: 10.1002 / dta.1628
  20. springen om:a b Bjoern Moosmann en Volker Auwärter, Instituut voor Forensische Geneeskunde Freiburg, Forensische Toxicologie, Duitsland: Ontwerper benzodiazepines – Metabolisme en detectie (PDF-bestand)
  21. te springen:a b W. Forth, D. HENSCHLER, W. Rummel (red.): Algemene en specifieke farmacologie en toxicologie. 5e editie. Bibliografisch Instituut & FA Brockhaus, 1987, ISBN 3-411-03150-6 , S. 558
  22. Jumping Up↑ G. Famiglini, F. Capriotti, P. Palma, V. Termopoli, A. Cappiello: De snelle meting van Benzodiazepines in een op basis van melk Alcoholische dranken met behulp van QuEChERS Extraction en GC-MS-analyse. In: J Anal Toxicol. 39 (4) mei 2015 p 306-312. PMID 25712439
  23. Jumping Up↑ S. Karampela, I. Vardakou, I. Papoutsis, A. Dona, C. Spiliopoulou, S. Athanaselis, C. pistos: Direct urine-analyse voor de identificatie en kwantificatie van geselecteerde benzodiazepines voor toxicologie screening. In: J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 902, 1 augustus 2012 S. 42-46. PMID 22790390
  24. Jumping Up↑ NL Sauve, M. Langødegård, D. Ekeberg, AM Øiestad: Bepaling van benzodiazepinen in ante mortem en post-mortem volbloed door vaste drager vloeistof-vloeistof extractie en UPLC-MS / MS. In: J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 883-884, 1 februari 2012 S. 177-188. PMID 22119506
  25. Jumping Up↑ II Papoutsis, SA Athanaselis, PD Nikolaou, CM pistos, CA Spiliopoulou, CP Maravelias: Ontwikkeling en validatie van een EI GC-MS methode voor de bepaling van benzodiazepine drugs en hun metabolieten in het bloed: toepassingen in de klinische en forensische toxicologie. In: J Pharm Biomed Anal. 52 (4), 1 augustus 2010, pp 609-614. PMID 20172681
  26. Jumping Up↑ EL Øiestad, U. Johansen, AM Øiestad, AS Christophersen: Drug screening van volbloed door ultra-vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometrie. In: J Anal Toxicol. 35 (5), jun 2011, S. 280-293. PMID 21619723
  27. springen om:a b Europees Waarnemingscentrum voor Drugs en Drugsverslaving (EWDD): Benzodiazepines .
  28. Jumping Up↑ Bijlage III (onderhandelbaar en voorschrijfbare verdovende middelen ) naar BtMG.
  29. Jumping Up↑ Bundesrat: Vijfentwintigste verordening tot wijziging van verdovende middelen wetgeving. Drukwerk 130/11 van 3 maart 2011th
  30. Jumping Up↑ “Zo, 1 2 van richtlijn 2001/83 is de definitie van geneesmiddel in de natuur. No. Letterlijk. B aldus worden uitgelegd dat zij geen stoffen waarvan de gevolgen zijn beperkt tot een eenvoudige wijziging van de fysiologische functies zonder hen geschikt zou zijn detecteert voor de menselijke gezondheid “direct of indirect voordeel. CURIA – Documenten
  31. Jumping Up↑ meest voorkomende benzodiazepinen Voorschriften 2010 abgerufan op 2 april 2015.
  32. Jumping Up↑ United States Government, US Department of Health and Human Services : Drug Abuse Warning Network, 2011: Nationale Schattingen van drugsgerelateerde Emergency Department Bezoeken, p.49 (PDF, 911 kB). Substance Abuse en Mental Health Services Administration, 5 juni 2014 , teruggevonden op 2 april 2015 (PDF).
  33. Jumping Up↑ Centraal Bureau Narcotica, Singapore regering, Singapore: Drug Situation Report 2003. cnb.gov.sg, 2003 , geopend op 23 september 2011 .
  34. Jumping Up↑ regering van Hongkong, Hong Kong: bestrijding van illegale handel en productie. nd.gov.hk, geraadpleegd op 13 februari 2009 (PDF).
  35. Jumping Up↑ German Center for Addiction Issues (red.): . Kansen en tekorten in de beschikbaarheid van geselecteerde doelgroepen (sociaal achtergestelde vrouwen en ouderen), door middel van acties en materialen om drugsmisbruik en afhankelijkheid te verminderen: een evaluatie op basis van het huidige onderzoek en voorbeelden uit de praktijk 2006.
  36. Jumping Up↑ F. Hoffmann, G. Glaeske W. Scharffetter: Waxing Hypnotikaverbrauch op prive-voorschriften in Duitsland. In: Verslaving. 52. Jaar 2006, Issue No. 6, blz. 360-366.
  37. Jumping Up↑ Duitse Vereniging voor Psychiatrie, psychotherapie en Neurologie (DGPPN): Advies over de “aanbevelingen van de Drug Commissie van de Duitse Medical Association voor het voorschrijven van slaapmiddelen benzodiazepinhaltigen” (PDF) van 11 september 2008, geopend op 17 januari 2012 Design.
  38. Jumping Up↑ Elisabeth Unseld: detectie van natuurlijk voorkomende benzodiazepinen in biologisch materiaal . Proefschrift . Universiteit van Tübingen, 1989 DNB 900.345.713 .