venlafaxine

Venlafaxine is een geneesmiddel bij de behandeling van depressie en angststoornissen gebruikt. Chemisch is een fenylethylamine – derivaat die als selectieve SNRI (SSNRI) het effect ervan op het centrale zenuwstelsel ontwikkelt.

Actieve Profiel

Venlafaxine verminderd hervatten ( heropname ) van serotonine en noradrenaline in de presynaptische vesicles in bepaalde synapsen in de hersenen . De verhoogde aanbod van deze neurotransmitter in de synaptische spleet tot de vermindering van depressieve symptomen veroorzaken.

Venlafaxine remt de serotonine transporter met ongeveer 30-voudig in vergelijking met de affiniteit norepinefrinetransporter en remt ook dopamine heropname, zij het zeer zwak. In de praktijk betekent dit dat venlafaxine bij lage doseringen eerder een SSRI , zoals en de noradrenerge component alleen bij hogere doses komt tot bloei. [5]

Binnen de groep SNRI zodat heeft de grootste selectiviteit voor serotonine. Terwijl duloxetine toont een 10-maal hogere selectiviteit voor serotonine, geblokkeerde Milnacipran serotonine en noradrenaline heropname even sterk. [6]

De absolute biologische beschikbaarheid van venlafaxine slechts 40% tot 45%, die in de grote stofwisseling in de lever is. Venlafaxine voornamelijk door CYP2D6 naar zijn actieve metaboliet O gemetaboliseerd -Desmethylvenlafaxin, in veel mindere mate op de CYP3A4 tot minder werkzame metaboliet N -Desmethylvenlafaxin. Uitscheiding vindt voornamelijk plaats via de nieren (nier). De halfwaardetijd is 5 uur voor venlafaxine en 11 uur voor O -Desmethylvenlafaxin. [7]

De piekplasmaconcentraties van venlafaxine en O -Desmethylvenlafaxin in tabletten of capsules met directe afgifte binnen 2 of 3 uur en bij langdurige afgifte ( vertraagd bereikt) vormen binnen 5,5 uur en 9 uur.

Indicaties

Venlafaxine bevattende geneesmiddelen zijn geïndiceerd voor de behandeling van depressie en angst stoornissen, zoals gegeneraliseerde angststoornis , sociale angststoornis ( sociale fobie ) en paniekstoornis (met of zonder agorafobie ). Venlafaxine ook dienen onderhoudstherapie voor de preventie van terugval ( relapse profylaxe) of het terugkeren van nieuwe depressieve stoornissen. Verder valt het binnen het afwijkend gebruik bij de behandeling van diabetische polyneuropathie gebruikt. Ook als onderdeel van ADHD behandeling kunnen mislukte pogingen met andere stimulerende middelen. Zoals methylfenidaat , bereik succes, omdat oefent ook een stimulerend effect met verhoogde dosis. [8]
Voor meisjes of jongens 9-18 jaar met matige tot ernstige depressie – maar niet met subliminale of extreem sterke depressie – er is geen bewijs dat venlafaxine of een ander van 13 antidepressiva beter dan placebo’s werken – met uitzondering van fluoxetine, waarschuwen psychiater Andrea Cipriani (Oxford University) in de “Lancet” op basis van de bevindingen over 5260 onderwerpen: venlafaxine werd geassocieerd met een significant verhoogd risico op suïcidale gedachten en acties. In sommige studies 34 ongewenste resultaten zijn weggelaten. Sommige fabrikanten zelfs geweigerd de overgave van anonieme patiëntgegevens. [9]

Nadelige effecten

Om te beginnen met optreden als bijwerkingen vaak gastro-intestinale klachten; er vaak verhoogd onrust en diffuse angst. Psychotische reacties zijn beschreven, mogelijk als gevolg van dopaminerge activiteit. Verhoogd (nacht) zweten, verhoogde bloeddruk en hartproblemen zijn ook mogelijk. Misselijkheid, net aan het begin van de behandeling, een veel voorkomende bijwerking (meer dan 10% van de patiënten); braken, verlies van eetlust, constipatie, duizeligheid, slapeloosheid, nervositeit, tandenknarsen, beven en wazig zien zijn vaak (1-10% van de patiënten). Bovendien kan dit leiden tot duizeligheid en vermoeidheid. Venlafaxine lost de man heel vaak seksueel disfunctioneren van (Ejakulationsschwierigkeiten) en kan het libido verlagen. [10] [11]

Suïcidaliteit

Volgens een analyse van de Amerikaanse regelgevende FDA uit 2006, worden alle gegevens uit klinische studies met venlafaxine overwogen (zowel gepubliceerd en uit ongepubliceerde studies), venlafaxine, in minder dan 25 gebruikers in staat om suïcidaliteit in vergelijking met de toediening van dummy tabletten ( placebo ) met een factor van. 5 [12] Echter, een placebo-gecontroleerde Amerikaanse Metastudie uit het jaar 2012 met 9.185 patiënten zou een verband tussen de toediening van SSRI’s, fluoxetine en venlafaxine hier, en een verhoogd risico op zelfmoord niet te vinden. De studie concludeert dat de uitgangspunten van de FDA, die waarschuwingen had geleid zijn vals. [13] [14]

Vanwege de gestelde specifieke suïciderisico en hoger in vergelijking met andere antidepressiva toxiciteit Venlafaxine mag niet worden gebruikt voor de initiële behandeling van depressie sommige deskundigen. [15] In het Verenigd Koninkrijk, de Richtlijn herzien om behandeling van depressie op de bijzondere risico’s van venlafaxine wetsvoorstel aan te pakken. [16] In Duitsland werd een stappenplan proces tot een overeenkomstige waarschuwing in de productinformatie verplicht te ontvangen. [17]

Formulieren

Venlafaxine wordt oraal toegediend, zijn tabletten of capsules 37,5 mg en 75 mg, of zogenaamde. Langzame afgifte 37,5 mg, 75 mg, 150 mg en 225 mg, de voorgestelde vertraging het geneesmiddel. Vanwege de occasionele voorkomen van gastro-intestinale symptomen, wordt de voortdurende afgiftevorm voornamelijk voorgeschreven in Duitsland. Voor de bereiding van de farmaceutische formuleringen, wordt de venlafaxine als hydrochloride gebruikt.

Tijdig voor het verstrijken van het octrooi van venlafaxine fabrikant Wyeth geprobeerd om een nieuwe farmaceutische vorm op de markt te brengen en presenteerde in september 2007 een EU-breed (CV) aanvraag voor een vergunning voor desvenlafaxine (dat is de actieve metaboliet O-desmethylvenlafaxine). Echter, de Europese Autoriteit maakte zich zorgen omdat de werkzaamheid van desvenlafaxine niet overtuigend kon worden aangetoond. In vergelijking met de moederverbinding venlafaxine desvenlafaxine blijkt minder effectief te zijn en geen voordelen bieden in termen van veiligheid en verdraagbaarheid. Bovendien is het wetenschappelijk panel (beschouwd CHMP ), de data voor korte en lange termijn effecten van desvenlafaxine als ontoereikend. Wyeth werd terug naar de toepassing verplaatst. [18]

In de Verenigde Staten is echter desvenlafaxine als Pristiq markt. [19]

Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding

Patiënten moeten hun arts vertellen als ze zwanger zijn of van plan bent zwanger te worden. Venlafaxine moet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij er dwingende aanwijzingen en alleen op recept van een arts. De volgende symptomen kunnen bij pasgeborenen van wie de moeder in de late stadia van de zwangerschap venlafaxine had gekregen, optreden onmiddellijk of kort na de geboorte: eten en slapen, ademhalingsmoeilijkheden, toevallen, moeite met het regelen van de lichaamstemperatuur, lage bloedsuikerspiegel, beven, gespannen of overdreven ontspannen de spieren, braken, prikkelbaarheid, en voortdurend huilen. Als een pasgeborene een van deze symptomen, moet de arts worden gecontacteerd.

Per observatiestudie (zuigelingen die borstvoeding moeders die werden behandeld met venlafaxine) geen van de onderzochte kinderen vertoonde symptomen die kunnen worden toegeschreven aan het geneesmiddel. De relatieve dosis is 6-8%, inclusief de belangrijkste metaboliet desmethylvenlafaxine. In het serum van borstgevoede kinderen werd enige metaboliet gedetecteerd

Op dit moment lijkt in maternale monotherapie venlafaxine borstvoeding met een goede observatie van het kind acceptabel. De beslissing om al dan niet borstvoeding te geven moet individueel worden gemaakt. [20]

Interacties met andere geneesmiddelen

Venlafaxine is een substraat van cytochroom P450 2D6 en kunnen het metabolisme vertragen van andere stoffen, die vergiftiging kunnen veroorzaken. [21] Venlafaxine is effectief bij verschillende patiënten met verschillende cytochroom P450 varianten. [22] Op grond van de behandeling met venlafaxine, net als bij andere serotonerge middelen, een potentieel levensbedreigende aandoening, de zogenaamde serotoninesyndroom kunnen optreden. Dit geldt met name wanneer andere stoffen worden opgenomen, die het serotonerge neurotransmitter systeem beïnvloeden. Deze omvatten, bijvoorbeeld, St. Janskruid , lithium , triptanen , selectieve serotonine heropname remmers (SSRI’s), sibutramine en tramadol . Venlafaxine dient niet te delen met onomkeerbare en mag niet delen met reversibele monoamine oxidase remmers worden genomen (MAO-remmers). In een medicijn veranderen een voldoende lange behandelingsvrije interval is waargenomen. Het gelijktijdig gebruik van venlafaxine met CYP3A4-remmers, zoals atazanavir , claritromycine , indinavir , itraconazol , voriconazol , posaconazol , ketoconazol , nelfinavir , ritonavir , saquinavir en telithromycine kan de Venlafaxinspiegel verhogen.

Venlafaxine kan toenemen AUC van haloperidol , risperidon en metoprolol verhogen. De AUC van indinavir wordt gereduceerd met gelijktijdig gebruik van venlafaxine. De klinische relevantie van deze interacties is onbekend. [23]

Absetzsyndrom

Hoofd artikel : antidepressivum staken syndroom

Het wordt aanbevolen de dosis venlafaxine geleidelijk te verminderen en de patiënt te bewaken. De frequentie van de symptomen afhankelijk van de dosis, de behandelingsduur en de individuele patiënt. In verband met abrupt stoppen, verlaging van de dosering of staken van de behandeling zijn gemeld volgende symptomen: verlies van eetlust ( anorexia ), angst, drang om te bewegen ( agitatie ), verwarring, diarree (diarree), duizeligheid, droge mond, vermoeidheid, hoofdpijn, hypomanie , slapeloosheid of andere slaapstoornissen , nervositeit, paresthesie , slaperigheid, zweten, duizeligheid , misselijkheid , braken, tremor ( tremor ), nachtmerries, zwakte, hyperacusis , smaak veranderingen, vervormd zicht, verwardheid (verwardheid), I stoornissen ( depersonalisatie ), oorsuizen ( tinnitus ), gevoelsstoornissen zoals in het bijzonder “Brain zaps”, wanen en vervormde waarneming. Dergelijke ontwenningsverschijnselen werden waargenomen tot vier weken na het staken van venlafaxine. De meerderheid van de ontwenningsverschijnselen zijn niet ernstig en verdwijnen spontaan. Het wordt aanbevolen om deze reden, de behandeling afgebouwd tot einde. [24]

Scheikunde

Stereoisomerie

Venlafaxine chirale en bevat een stereocentrum. Er zijn dus twee enantiomeren , de ( R ) -vorm en ( S ) -vorm. De commerciële preparaten die het geneesmiddel als een racemaat (1: 1 mengsel van enantiomeren), waarbij fundamentele redenen het gebruik van betere, maar gewoonlijk minder bijwerkingen actieve enantiomeer ( eutomeer ) de voorkeur. [25]

Productie

Voor de synthese van racemische venlafaxine gaande van cyclohexanon en 4-methoxyfenylacetonitril uit. [26]

De deprotonering van het nitril in het α-positie en een aldolreactie van Nitrilalkohol verkregen. De katalytische hydrogenering geeft de aminoalcohol. Het werkzame bestanddeel is tenslotte een dimethylering in een Eschweiler-Clarke reactie toestand.

Synthese van ( RS ) -Venlafaxin

Structuur-activiteitsrelaties

Een origineel analoog de ( R ) -Sila-venlafaxine, die niet meer op de SERT activiteit maar het is vastgehouden op de NAT en anti-emetische werking. [27]

Referenties

  1. springen om:a b (eds.) Europese Commissie voor de farmacopee: Europese farmacopee 5e editie . 5,0-5,8., 2006
  2. springen om:a b record met venlafaxine . In: Römpp Online . Georg Thieme Verlag, toegankelijk 11 november 2014.
  3. springen om:a b c Datasheet Venlafaxine hydrochloride bij Sigma-Aldrich , benaderd 25 april 2011 ( PDF ).
  4. Jumping Up↑ Voor stoffen is sinds 1 december 2012 voor mengsels die sinds 1 juni 2015 alleen de GHS gevaarlijke stoffen etikettering geldig. De EU Hazard etikettering is derhalve slechts ontvankelijk in containers die vóór deze informatie op de markt gebrachte waren.
  5. Jumping Up↑ P. Stahl et al. SNRI’s: Hun Farmacologie, Klinische werkzaamheid, verdraagbaarheid en in vergelijking met andere klassen antidepressiva. CNS Spectr. 2005; 10 (9): 732-47 .
  6. Hochspringen↑ Moret C, Charveron M, Finberg JP, JP couzinier, Briley M: Biochemische profiel van midalcipran (F 2207), 1-fenyl-1-diethyl- aminocarbonyl-2-aminomethyl-cyclopropaan (Z) hydrochloride, een potentiële vierde generatie antidepressivum . In: Neurofarmacologie . 24, no. 12, 1985, pp 1211-9. doi : 10.1016 / 0028-3908 (85) 90157-1 . PMID 3005901 .
  7. Jumping Up↑ E. Mutschler , G. Geisslinger, HK Kroemer, P. Ruth, M. Schäfer-Korting: drug reacties. Textbook of Farmacologie en Toxicologie. 9e editie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 2008, ISBN 3-8047-1952-X .
  8. Jumping Up↑ Duitse Vereniging voor Neurologie, de behandeling van neuropathische pijn, met ingang van 2008 (PDF, 180 kB) .
  9. Jumping Up↑ Andrea Cipriani, Xinyu Zhou et al.. Vergelijking van de werkzaamheid en verdraagbaarheid van antidepressiva voor depressieve stoornis bij kinderen en adolescenten: een netwerk meta-analyse. In: The Lancet. 2016 doi : 10.1016 / S0140-6736 (16) 30385-3 .
  10. Jumping Up↑ AL Montejo, G. Llorca, YES Izquierdo, F. Rico-Villademoros: Incidentie van seksuele disfunctie geassocieerd met antidepressiva: een prospectieve multicenter studie van 1.022 poliklinische patiënten. Spaanse Werkgroep voor de Studie van psychotrope-gerelateerde seksuele disfunctie. In: The Journal of klinische psychiatrie. Volume 62 Suppl 3, 2001, pp 10-21, PMID 11229449 .
  11. Jumping Up↑ U. Werneke, S. Northey, D. Bhugra: Antidepressiva en seksuele disfunctie. In: Acta Psychiatrica Scandinavica. 114, 2006, pp 384, doi : 10.1111 / j.1600-0447.2006.00890.x .
  12. Jumping Up↑ Klinische Beoordeling : Relatie tussen antidepressiva en suïcidaliteit bij volwassenen . FDA, 5 december 2006 (PDF, 2 MB).
  13. Jumping Up↑ Robert D. Gibbons, C. Hendricks Brown, Kwan Hur, John M. Davis, J. John Mann: Suïcidale gedachten en gedrag met antidepressieve behandeling heranalyse van de gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studies van fluoxetine en venlafaxine.
  14. Jumping Up↑ Süddeutsche.de: zelfmoord risico bij adolescenten: helder voor antidepressiva
  15. Jumping Up↑ A. Cipriani, J. R Geddes, C. Barbui: Venlafaxine voor depressie. In: BMJ. 334, 2007, pp 215, doi : 10,1136 / bmj.39098.457720.BE .
  16. Jumping Up↑ NICE – Overleg: Wijziging van de klinische richtlijn over depressie (klinische richtsnoer 23) .
  17. Jumping Up↑ Federaal Instituut voor drugs en medische hulpmiddelen (BfArM): Antidepressiva: suïcidale jonge volwassenen .
  18. Jumping Up↑ Intrekking EPAR desvenlafaxine ( Ellefore ) (PDF, 260 kB).
  19. Jumping Up↑ FDA Pristiq .
  20. Jumping Up↑ geneesmiddelenbewaking en adviescentrum voor Embryonaltoxikologie. Betreden op 15 juli 2011th
  21. Jumping Up↑ Indiana University: cytochroom P450 Drug Interaction Table . PDF .
  22. Jumping Up↑ DE McAlpine, JM Biernacka, DA Mrazek, DJ O’Kane, SR Stevens, LJ Langman, VL Courson, J. Bhagia, TP Moyer: Effect van cytochroom P450 polymorfismen op de farmacokinetiek van venlafaxine. In: Therapeutic Drug Monitoring . Volume 33, Number 1, juli 2011, pp 14-20, doi : 10,1097 / FTD.0b013e3181fcf94d . PMID 21099743 .
  23. Jumping Up↑ Duitse specialist informatie: Effexor retard, sinds mei 2007.
  24. Jumping Up↑ informatie over het voorschrijven van geneesmiddelen Compendium van Zwitserland: Efexor ; Vooraankondiging: augustus 2013.
  25. Jumping Up↑ Everhardus Ariëns : Stereochemie, een basis voor verfijnde onzin in farmacokinetiek en klinische farmacologie , European Journal of Clinical Pharmacology 26 (1984) 663-668, doi : 10.1007 / BF00541922 .
  26. Jumping Up↑ Axel Kleemann , Jürgen Engel, Bernd Kutscher en Dietmar Reichert: farmaceutische stoffen , 4e editie (2000), verscheen 2 volumes in Thieme-Verlag Stuttgart, ISBN 978-1-58890-031-9 ; Sinds 2003, online halfjaarlijkse aanvullingen en updates.
  27. Springen↑ Showell GA, Barnes MJ, Daiss JO, et al : (R) -sila-venlafaxine: selectieve noradrenaline heropname remmer voor de behandeling van emesis . In: Bioorg. Med. Chem. Lett. , 16, nr. 9, 2006, pp 2555-2558. doi : 10.1016 / j.bmcl.2005.12.062 . PMID 16513343 .

Related Post